本文原载于《中华结核和呼吸杂志》年第3期
慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一种以慢性炎症、小气道重塑和肺实质破坏(肺气肿)为特征的呼吸系统疾病。据估计至年，慢阻肺将位居世界疾病经济负担的第五位，全球致死原因的第3位[1,2]。目前慢阻肺影响大约10%的45岁以上人群，在重度吸烟者中上升到50%[3]。在我国，40岁以上人群慢阻肺患病率达8.2%[4]，严重加重社会经济负担。氧化应激已被公认为慢阻肺发病的重要促发因素。本文综述氧化应激参与慢阻肺发病的机制研究，主要包括(1)肺活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)的来源及抗氧化系统；(2)慢阻肺和羰基应激；(3)氧化应激和气道中的炎症；(4)氧化应激和肺气肿；(5)氧化应激和自身免疫反应；(6)宿主遗传易感性。一、ROS的来源氧化剂在体内大量聚积和肺内抗氧化剂的不断消耗使肺内出现氧化–抗氧化失衡，发生氧化应激从而导致组织损伤。氧化应激是慢阻肺的重要特征。慢阻肺患者的氧化负荷主要来源于香烟烟雾、生物燃料、污染的空气以及白细胞释放的内源性ROS等。在西方人群，吸烟是导致慢阻肺最重要的危险因素。而在发展中国家，由于封闭的烹饪环境，吸入生物燃料燃烧产物被认为是另一个重要病因[5]。研究显示一旦慢阻肺建立，即使戒烟也不能中断肺持续存在的氧化应激和疾病进程[6]，这可能与慢阻肺患者持续释放内源性的ROS有关。
内源性ROS的释放最有可能解释慢阻肺持续存在的氧化应激，主要有以下依据：(1)吸烟或吸入环境中污染的空气不仅能直接增加体内氧化负担，还能通过刺激中性粒细胞和巨噬细胞释放出内源性的ROS；(2)慢性炎症是慢阻肺的重要特征，气道平滑肌细胞受IL–1，肿瘤坏死因子(TNF)–α，干扰素γ等促炎介质刺激，引发炎症应激，继而产生大量线粒体来源的ROS。此外，羰基应激也能诱导气道上皮细胞释放内源性的ROS[7]；(3)胞浆中促进ROS形成的NADPH氧化酶(NOX)、黄嘌呤氧化酶和血红素过氧化物酶在慢阻肺患者肺泡灌洗液和气道炎症细胞中升高，提示内源性的氧化负荷增加[8,9]，均说明慢阻肺患者持续存在内源性的ROS释放。
二、肺抗氧化系统由于持续暴露于内源性和外源性的氧化应激，肺脏已形成有效的抗氧化防御系统，主要由抗氧化酶类和非酶类抗氧化物组成。当遭受氧化应激攻击，机体释放大量抗氧化酶，如超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、过氧化物酶(Prdx)等。非酶类物质如谷胱甘肽(GSH)、黏蛋白、清蛋白、维生素C、维生素E以及尿酸、半胱氨酸、巯基蛋白也可保护肺免受氧化应激损伤。
机体大多数抗氧化酶受核因子–E2相关因子2(nuclearfactorerythroid2–relatedfactor2，Nrf2)的调控。Nrf2通过与抗氧化基因启动子区域的抗氧化反应元件(antioxidentresponseelement，ARE)结合调节基因转录和表达。而Nrf2主要由氧化应激激活，但有趣的是，即使在高水平的氧化应激下，慢阻肺患者肺和上皮细胞中Nrf2活性没有相应增强[10]。可能的解释是慢阻肺患者肺组织下降的组蛋白去乙酰化酶2(histonedeacetylase2，HDAC2)活性[11]使Nrf2乙酰化增加，从而降低Nrf2活性。过氧化氢酶(catalase，CAT)和锰超氧化物歧化酶(manganesesuperoxidedismutase,MnSOD/SOD2)是机体重要的中和线粒体来源的ROS抗氧化酶，受转录因子叉头框蛋白(ForkheadboxO3，FOXO3)调控。最近一项研究[12]表明慢阻肺患者肺组织FOXO3活性下降，下降的FOXO3活性减少抗氧化基因(CAT和SOD2)的表达，导致肺内氧化–抗氧化失衡，从而促进慢阻肺/肺气肿的发生。Michaeloudes等[13]发现慢阻肺患者气道平滑肌细胞中转化生长因子–β(TGF–β)表达增加并抑制CAT、SOD2的表达。这些研究发现可能解释了慢阻肺患者下降的抗氧化能力。
三、慢阻肺和羰基应激ROS可直接氧化蛋白质、脂质、碳水化合物和DNA，形成高活性金属羰基化合物，金属羰基化合物继而与蛋白质相互作用，发生蛋白质羰基化。高活性金属羰基化合物的累积与蛋白质的羰基化俗称羰基应激。羰基应激主要与慢性疾病及老化相关。研究显示吸烟者和慢阻肺患者均存在蛋白质羰基化[14]，且羰基应激水平与慢阻肺严重程度相关。脂质过氧化物产物丙二醛MDA是一种游离的金属羰基化合物，在慢阻肺患者肺组织中升高[15]。和转录后蛋白质修饰一样，羰基化的蛋白质可干扰正常的细胞功能和生理机制。如羰基化蛋白竞争结合肺泡巨噬细胞上表达的模式识别受体(patternrecognitionreceptors，PRRs)[16]，抑制肺泡巨噬细胞识别和清除凋亡细胞的能力。
四、氧化应激和气道中的炎症慢阻肺患者抗氧化能力大大减弱主要是由于吸烟和急性加重期产生过量活性氧，以及戒烟后或急性加重期转为缓解期，机体仍持续产生内源性ROS[17]。慢阻肺的重要特征是整个气道与肺实质的持续性炎症病变。研究结果表明氧化应激与肺部炎症有明确关系：(1)氧化剂可减弱中性粒细胞的变形能力，导致中性粒细胞在肺微循环滞留、募集和活化，活化的中性粒细胞释放ROS，如H2O2、O2–、HO–等，引起组织损伤。(2)氧化应激通过激活核因子–κB和激活蛋白–1(AP–1)等胞内信号通路调节炎症介质释放，进一步促进中性粒细胞的聚集、活化，放大炎症反应[18]。(3)氧化应激通过激活RhoA蛋白引起巨噬细胞重构或通过破坏甘露醇结合凝集素(MBL，巨噬细胞吞噬功能所必须的)损伤巨噬细胞吞噬功能[19,20]。受损的吞噬细胞不能正常清除病原体及凋亡细胞，使气道慢性炎症持续存在。(4)氧化应激通过阻止糖皮质激素受体核转入或降低HDAC2活性使糖皮质激素对促炎基因表达的抑制作用减弱[21,22]，使机体产生糖皮质激素抵抗，这可能在某种程度上解释了吸入糖皮质激素能有效减少哮喘炎症反应，而对慢阻肺疗效不佳。此外，氧化应激激活组蛋白乙酰转移酶解开染色质结构，促进多个炎症基因的表达，从而促进炎症反应。
五、氧化应激和肺气肿蛋白酶–抗蛋白酶失衡是肺气肿形成的主要原因。体内中性粒细胞和巨噬细胞产生的蛋白酶与从血浆中渗出的抗蛋白酶失衡引起肺部组织破坏。引起肺部破坏的酶主要有噬中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)，蛋白酶Ⅲ、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMPs)等，其抑制剂主要有抗胰蛋白酶–1(α1–AT)、白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)、组织金属蛋白酶抑制剂(TJMPS)。氧化应激破坏抗蛋白酶的功能(如α1–AT、SLPI)，从而加速肺实质弹性蛋白酶的分解，促进肺气肿的形成。去乙酰化酶1(Sirtuin1，SIRT1)是老化过程中关键的修复分子，最新研究结果表明SIRT1能对抗吸烟诱导的氧化应激[23]。慢阻肺患者肺组织中SIRT1下降[24]，可能是慢阻肺肺老化加剧、肺气肿形成的原因之一。
六、氧化应激和自身免疫反应随着在进展期的慢阻肺患者中发现B细胞淋巴滤泡形成、血清中检测出多样化的自身抗体以及支气管上皮细胞发现免疫球蛋白IgG和补体C3沉积，慢阻肺被逐渐认为是一种自身免疫性疾病[25,26,27]。吸烟是慢阻肺最重要的危险因素。香烟中含有大量氧化剂，能羰基化修饰蛋白质。羰基化的蛋白具有高免疫原性，Kirkham等[14]发现慢阻肺患者外周肺组织中存在大量羰基化蛋白，并在血清中检测出抗羰基化蛋白抗体(主要表现为IgG1)，认为氧化应激导致的羰基化蛋白能诱导抗体的产生，羰基化蛋白可能在氧化应激促进自身免疫反应中起桥梁作用。该研究还发现慢性氧化应激刺激的小鼠肺组织中抗原提呈细胞(巨噬细胞和树突细胞)活性明显增强。羰基化蛋白通过抗原提呈细胞(如巨噬细胞、树突细胞)上表达的PRRs被先天免疫系统识别[28,29]，经抗原提呈细胞处理并与主要组织相容性复合体结合，从而促进获得性免疫反应的激活可能解释上述研究结果。目前羰基化蛋白引起的自身免疫反应是破坏性的或是保护性的尚不清楚，但免疫球蛋白IgG和补体C3沉积提示氧化应激促发的自身免疫反应可能是破坏性的。
七、宿主遗传易感性吸烟是慢阻肺最主要的危险因素，但只有10%～20%的重度吸烟者发展为不可逆性的气流受限，这表明其他的环境因素或遗传易感因素也促进了慢阻肺的形成。研究发现慢阻肺具有家族聚集性[30]，表明遗传易感性是慢阻肺发病机制的关键因素。α–抗胰蛋白酶(α1–antitrypsin，ATT)基因变异可导致慢阻肺发生已为广泛接受，但ATT基因缺陷只能解释1%～2%的慢阻肺患病状态，这提示基因组中可能存在其他变异与慢阻肺相关。近年来，越来越多的学者开始北京治疗白癜风多少钱咨询北京中医白癜风怎么样
