肺功能检测儿童小气道功能应用进展
冯雍、尚云晓
中国医院小儿呼吸内科
近年来，小气道（smallairways）功能评价在哮喘等小气道阻塞性疾病中的应用引起了重视。哮喘患者小气道阻力可达总气道阻力的50%～90%，是哮喘气道阻塞的主要部分，与哮喘控制不佳、急性发作及预后密切相关［1-3］。小气道功能检测缺乏金标准，且部分方法较为复杂或有创，儿童难以配合［4］。而肺功能作为小气道功能检测的重要手段之一，尤为适用于儿童。故本文将就肺功能在儿童小气道功能检测中的应用及研究进展进行综述。
1小气道结构及功能特点
小气道的概念为直径＜2mm、无软骨的气道，约相当于第7～19级支气管。因其直径较小，出现分泌物、黏膜水肿等情况时，容易发生阻塞。但其总横截面积较大，整体小气道阻力因此显著减小，在健康成人仅占总气道阻力的10%～20%。但是对于气道直径仅为成人一半的婴幼儿来说，小气道阻力可达总气道阻力的50%，因此需要高度重视儿童的小气道功能。
小气道特点：（1）缺乏神经调节和软骨支持，富含平滑肌，易因平滑肌痉挛等发生气道阻塞［8］；对于小气道而言，平滑肌痉挛不仅可以缩小其直径，还可缩短其长度，增加其硬度，从而使顺应性减小，阻力增大［4］。（2）小气道除受胸廓弹性及肺组织弹性影响外，气体-液体表面张力也是影响其结构稳定性的主要因素；小气道表面张力较低，尤其在呼气相时，使其在低肺容积下维持正常结构；而炎性渗出物等可导致气道表面张力增高，可引起小气道陷闭，出现气体潴留。
2小气道功能检测方法
对小气道功能检测的研究已有半个世纪的历史，因其位于支气管树的远端，一般检测方法和技术难以直接达到，目前尚无确切、统一的方法，检测方法可分为以下几种［10］：（1）功能性检测：如肺功能。（2）生物学检测：如呼出气一氧化氮检测。（3）影像学检测：如高分辨率CT；（4）侵入性检测：如纤维支气管镜。其中，肺功能检查在近年来发展较快、临床应用较为广泛，是儿童小气道功能检测最为常用的方法。
小气道的功能主要受其结构和弹性两方面的影响。正常情况下，小气道内气流为层流，气道直径是影响阻力的主要因素，阻力与直径的四次方呈反比。当小气道直径减小，即发生阻塞时，气流进出小气道的速率将减慢。当小气道直径正常而稳定性异常时，可发生气道陷闭，表现为气体潴留。二者均可导致不同程度的气道阻力增加和通气不均。因此肺功能对小气道功能的检测主要围绕以上三个方面进行。根据检测原理的不同，本文将阐述常规肺通气功能检查、肺容量测定和脉冲振荡肺功能检查三种主要方法及其应用。
2.1肺通气功能检查
2.1.1小气道功能指标及意义
在常规肺通气功能检查中，反映小气道功能的指标主要有流速-容积曲线上的FEF50%、FEF75%和时间-容积曲线上的FEF25%-75%［用力呼出肺活量25%～75%之间的平均流量，也称为最大呼气中段流量（maximummid-expiratoryflow，MMEF）］，用于评价小气道阻塞和气流受限。FEF50%和FEF75%分别是呼出50%和75%肺活量时的呼气流速，主要受远端小气道的影响。FEF25%-75%不仅能够反应气道阻塞，也是小气道功能的重要指标。当三者出现下降（＜65%预计值），尤其是FEF25%-75%下降［11］，同时流速-容积曲线出现凹陷性改变时，提示小气道功能下降、发生阻塞。另外，FEF25%-75%与FEV1/FVC具有良好的相关性，当小气道发生阻塞时二者常同时降低，但并非线性关系。
2.1.2FEF25%-75%与气道高反应性及临床病情的相关性已有多项研究表明，FEF25%-75%等指标可反映小气道功能的早期改变，且与哮喘患儿的气道高反应性、临床病情等密切相关。Ciprandi等［12］研究表明，过敏性鼻炎及哮喘患儿的FEF25%-75%均与气道高反应性有良好相关性，且在过敏性鼻炎患儿中的相关性高于哮喘患儿，提示FEF25%-75%是小气道改变的早期表现。而且在有症状或无症状的哮喘患者中，FEF25%-75%的改变均提前于其他常规肺功能指标，对气道阻塞更为敏感。一项长达2年的FEV1正常的哮喘患儿的随访研究表明［5］，与FEF25%-75%正常者相比，FEF25%-75%降低者的病情更重、急性发作次数更多、气道可逆性更高，提示哮喘控制不佳，Sharma等［13］的研究也证实了这一点。另外，当以FEF25%-75%改善30%作为舒张试验阳性指标时，可显著提高舒张试验对儿童哮喘诊断的敏感性［5］。因此，在儿童常规通气功能检查中，应注意小气道功能指标的评价，这对疾病的诊断和治疗均有重要价值。
2.1.3临床应用中的问题
目前这三个指标的检测及临床应用仍存在问题，主要体现在以下几个方面。首先，这三个指标的变异性相对较大，一方面FEF25%-75%缺乏正常值，虽然目前国内外普遍采用儿童＜65%预计值为异常，但是尚有争议［14-16］；另一方面，FEF25%-75%兼具流速和流量两种特性，故受FVC影响较大。若FVC下降，即使无气道阻塞，FEF25%-75%也会随之下降，因此有学者提出只有当FVC正常时，其解读才更有意义［17］。亦有推荐使用FVC对其进行校正，以FEF25%-75%/FVC反映小气道功能更为可靠，但该指标的应用研究较少［19］。另外，FEF25%-75%虽然被认为是反应小气道气流受限的一个良好指标，但有学者认为FEF25%-75%并不能确切地区分大小气道。Shi等［20］对儿童哮喘研究表明，FEF25%-75%与R5和R20的相关性较R5-R20和X5好，提示虽然FEF25%-75%较其他常规肺功能参数更好的反应小气道功能，但它仍是一个大气道和小气道的综合指标。此外，FEF25%-75%主要反映小气道的气道阻塞和气流受限，与气道陷闭和气体潴留相关性较差。因此，虽然FEF25%-75%、FEF50%、FEF75%很容易获得，也是目前较为常用的小气道功能评价指标，但是应谨慎解读、结合临床病情综合分析评价。
2.2肺容量检查
2.2.1肺活量在小气道功能评价中的应用
根据检测肺活量时受试者用力程度的不同，肺活量（vitalcapacity，VC）可分为用力肺活量（forcedvitalcapacity，FVC，又称时间肺活量）和慢肺活量（slowvitalcapacity，SVC）。其中前者是在受试者做快速、最大用力呼气时测得的，后者是在受试者做缓慢、最大用力呼气时测得的，通常仅以VC表示。SVC和FVC的差值或比值被认为是一个评价远端小气道异常的间接指标，可以反映远端小气道在呼气早期的陷闭，尤其是重度哮喘患者。Perez等［21］研究表明，在FEV1及FEV1/FVC正常的中-重度成人哮喘患者中，10%存在FVC-SVC＞10%，但与其他小气道功能指标相比，其敏感性相对较差。值得注意的是，儿童行常规肺功能检查时，配合程度不如成人，故在使用该参数评价小气道功能时，需注意检查完成的质量，尤其是呼气不足或用力程度不足的情况。另外，任何部位的气道陷闭和气体潴留均可引起VC下降，且目前尚无该指标在儿童小气道功能评价中的应用研究，因此单独使用其评价小气道功能的价值有限，应结合RV和TLC综合判断。
2.2.2残气量及肺总量在小气道功能评价中的应用
当受试者用力呼气至FRC位时，小气道趋于关闭状态，此时残余的肺容积即为残气量（residualvolume，RV）。若小气道存在陷闭，或肺泡内本该呼出的气体尚未呼出时小气道提前关闭，均会发生气体潴留，导致RV和RV/TLC增高。年，有人提出了“小气道阻塞综合征”的概念，即一种肺功能改变模式，VC和FEV1降低、FEV1/VC和TLC正常、RV和RV/TLC增高，提示小气道阻塞。年ATS/ERS肺功能指南也对该肺功能模式作了解读，认为多数是由呼气不足所致，除此之外可能是与呼气早期局部小气道陷闭有关［23］。根据肺功能障碍类型判读标准，FEV1/VC和TLC均正常，则既不属于阻塞性，也不属于限制性，但是FEV1确有降低，因此有学者将其描述为“非特异性通气功能障碍”。年，Hyatt等［24］回顾性研究了例成人的肺功能检查，其中例（9.5%）存在FEV1和FVC降低、FEV1/VC正常、TLC正常，并将该肺功能改变定义为“非特异性模式”（nonspecificpattern，NSP）。该研究对存在NSP的患者的随机抽样研究结果表明，FEV1呈轻-中度降低，RV及RV/TLC均增高，且半数以上存在气道高反应，系无症状哮喘患者，23%患者的肺功能可随着治疗好转。分析其原因，并非弥漫性气道狭窄，可能是由于段或亚段气道在用力呼气早期快速陷闭，尤其是周边小气道，导致这部分气道仅增高了RV，而不影响FEV1/FVC，正常区域的气道可产生正常的FEV1/FVC，最终FEV1和FVC同比下降。因此“小气道阻塞综合征”或“非特异性模式”均提示了呼气早期的小气道陷闭，是小气道功能异常的一种重要表现形式。
另外，与常规肺通气功能相比，RV/TLC对小气道陷闭和气体潴留更为敏感。Mahut等［25］研究表明，7%～11%哮喘患儿存在RV/TLC增高的气体潴留，而且这部分患儿的FEF50%均正常。而Bruno等［26］对无症状且常规肺功能表现正常的哮喘患儿研究表明，出现RV/TLC＞0.30提示存小气道陷闭，可能与前3个月内的急性发作有关。虽然肺容量测定可以很好地反映小气道陷闭及气体潴留，但是该方法并非常规检查项目，需要患儿良好配合。
2.3脉冲振荡肺功能检查
在脉冲振荡（impulseoscillometrysystem，IOS）肺功能检查中，不同频率下的IOS参数可反映呼吸系统不同部位的阻力情况，其中R5-R20、X5和AX是反映小气道功能的主要指标。因IOS仅需受试者正常呼吸，无需特殊主动配合，尤其适用于6岁以下难以配合常规肺通气功能检查的儿童。
2.3.1阻抗R与小气道功能
阻抗R代表呼吸系统的黏性阻力，分布在大小气道和肺实质，主要表现为气道的黏性阻力。当发生气道阻塞时，无论是中心气道还是外周气道，低频R均会有增高；中心气道阻塞时，各频率下的R均会有所增高；而外周气道阻塞时，低频R增高明显，随着频率增大，R会逐渐降低，这也称为R的频率负依赖性，儿童的这种关系更为显著。目前国内外文献普遍认为，R5代表总气道阻力，包含大气道和小气道，R20代表大气道阻力，而二者的差值（R5-R20）则是反映小气道阻力的一个良好指标。已有研究表明，在哮喘患者中，R20与PEF呈中度相关，R5-R20与FEF25%-75%、RV、RV/TLC呈中度相关，均提示R5-R20反应外周小气道疾病［27］。然而不同频率下的R究竟能代表哪一级别的气道，尚无确切标准，但有学者发现在乙酰胆碱激发试验中，FEV1、R5-R20、X5均有一定程度下降，而R20无改变，因此推测R20主要反应气管和具有软骨的气道，不易因激发而发生气道狭窄［28］。另外，值得注意的是，R5与R20之差代表外周小气道仅是学者们的假设，并无确切的理论基础，且无指南将其解读为小气道功能指标，因此其应用价值仍需进一步研究［29］。
2.3.2电抗X与小气道功能
电抗X是弹性阻力和惯性阻力综合的结果，二者方向相反，低频下主要反应弹性阻力，惯性阻力可忽略不计，如X5主要反应周边弹性阻力；随着频率增加，惯性阻力逐渐增大，在一定频率下，二者相等互相抵消，该频率又称为共振频率（resonancefrequency，Fres）。MichaelGoldman等［30-31］计算了从5Hz到Fres下的总电抗，称为电抗下面积（ReactanceArea，AX），在频谱图中为三角形，故又称为“GoldmanTriangle”。自AX被提出以来，越来越多研究表明，AX能够反应小气道阻塞程度，并与R5-R20具有良好的相关性，是反映小气道功能的一个敏感指标。Yamaguchi等［27］研究了二丙酸倍氯米松的HFA和CFC两种MDI治疗对哮喘患者IOS肺功能的影响，结果表明与大颗粒的CFC治疗组相比，小颗粒的HFA治疗组R5-R20和AX改善更显著，而且AX的改善与气道高反应性的减低具有良好的相关性，均提示R5-R20和AX是反应小气道功能的良好指标，尤其是AX。Van等［28］研究表明，R5-R20和FEF25%-75%与气道高反应性程度密切相关，而大气道指标FEV1和R20则无关；另外，与X5相比，AX反应小气道功能相对更为敏感，AX及R5-R20均与喘息评分密切相关，而X5则无相关性。
2.3.3数据图在小气道功能评价中的应用
数据图亦是IOS的重要组成部分，对小气道功能判断也具有一定价值，包括频谱图、结构参数图、频谱微分均值图、阻抗容积图等。其中结构参数图是根据IOS的实测数据结合频谱图及电学模型，求解微积分方程得到的，包括中心阻力（Rz）、外周阻力（Rp）、中心惯性阻力（Lz）及外周弹性阻力（Cp）等参数。目前结构参数图使用的模型主要有6种，包括DuBoi、Mead、Mead、RIC、eRIC和aRIC模型，虽然不同模型的参数有所差异，但其Rp和Cp是反应小气道功能的良好指标，尤其是Cp［23］。而且研究表明，Cp与AX具有良好的相关性［24］。不同模型在儿童小气道功能检测中的价值仍有争议，eRIC和aRIC是目前应用较多的两种模型，其应用价值仍需进一步研究。频谱微分均值图和阻抗容积图等数据图也能够在一定程度上反映小气道功能，如阻抗容积图的开环现象就是气体陷闭的表现。
2.3.4临床应用中的问题
虽然IOS在区分大小气道上具有一定优势，但是IOS临床应用时间相对短于传统肺功能，其生理基础、技术应用及临床解读尚不成熟、存在一定争议。IOS和传统肺功能分别从阻抗和通气两个角度进行肺功能评价，因此IOS并不是传统肺功能的替代品，而是其很好的互补，需将二者结合应用。因IOS与传统肺功能原理不同，限制性和阻塞性通气功能障碍本是传统肺功能概念，故IOS并不能很好的将其区分。另外，儿童气道直径相对于成人要小很多，气道阻力则显著增加，随着身高、年龄的增长，肺容积逐渐增大，气道直径增宽，气道阻力将逐渐下降。虽然国内认为不同频率下的R及X均以＜%预计值为正常，但目前尚缺乏儿童IOS的确切正常值［25-26］，尤其是AX尚无正常值报道。因此应该有地区的儿童IOS正常值，方能有助于其临床应用。IOS具有广泛的应用前景，仍需深入研究。
3总结与展望
目前，肺功能是儿童小气道功能检测最为常用的方法，不同的肺功能检查方法从不同角度评价了小气道功能。常规肺通气功能中的FEF25-75%、FEF50%和FEF75%可反映小气道阻塞和气流受限，肺容量检查中的SVC-FVC、RV和RV/TLC可反映小气道陷闭和气体潴留，IOS检查中的R5-R20、X5和AX可反映小气道阻力，而NSP则是小气道阻塞的一种特殊肺功能表现。除此之外，尚有应用于婴幼儿的潮气呼吸肺功能、体积描记法、阻断法等［27］，以及目前临床上已经较少开展的闭合气容积、闭合气量等方法，可用于儿童小气道功能评价，但因其临床应用较少，故本文未予介绍。值得注意的是，目前尚缺乏小气道功能检测的金标准，研究中对大小气道功能障碍的划分缺乏可靠的依据，多数为互相对比，因此无从获知各种检查方法的确切敏感性和特异性。另外，儿童是一个特殊的群体，因其对复杂操作难以配合，加之小气道功能指标均较敏感，故检查完成的质量也是影响结果判读的一个重要因素，因此儿童小气道功能的判定要紧密结合临床。
参考文献略
（资料来源于《中国实用儿科杂志》年12月第31卷第12期）
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