哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）为呼吸系统最常见的两种疾病，二者均以不同程度的慢性气道炎症和气道阻塞为特征。
在全球，每12人中就有1人患哮喘或COPD，曾经人们认为哮喘和COPD是两种不同的疾病，现在人们认为这两种不同的疾病可重叠发生，称为哮喘-COPD重叠综合征（ACOS），即患者同时合并哮喘和COPD的临床特征。
哮喘与COPD概述
哮喘为一种炎症性疾病，主要累及大气道和小气道。通常在儿童期发病，常伴有变态反应，但也有患者在成年期发病。哮喘患者可出现呼吸困难、胸闷、咳嗽和喘鸣，主要由广泛的气道阻塞所致，表现为整个肺活量（用力呼气）期间的呼气流速下降，第1秒用力呼气量（FEV1）下降，后者在发作后可完全恢复正常。气道阻塞主要由平滑肌痉挛所致，其他因素包括气道黏液和炎症浸润。支气管高反应性，即支气管对吸入刺激物反应增强，为哮喘的主要特征，但没有充分的特异性，不足以确诊。
COPD也为一种炎症性气道疾病，主要累及小气道。对于慢性支气管炎患者，气道有炎症浸润，尤其是在黏液分泌器官；而对于肺气肿患者，肺泡-组织破坏区域附近可见大量炎症细胞（见图1）。慢性支气管炎和肺气肿可同时存在，也有患者以其中一种疾病表现为主。COPD发生于40~45岁患者时，患者可出现呼吸困难症状，COPD还可引起慢性咳嗽、咳痰和喘鸣。气道阻塞可由平滑肌收缩、气道黏液、组织破坏引起，可致肺弹性回缩力下降，从而引起气道阻塞。对于许多患者而言，气道阻塞为进行性的。COPD主要由吸烟引起，尽管被动吸烟、空气污染和职业暴露均为诱发因素。
哮喘与COPD的气道炎症不同。哮喘以嗜酸性粒细胞浸润为主，Th2淋巴细胞参与其中；COPD以嗜中性粒细胞浸润为主，CD8淋巴细胞参与其中。根据患者的症状和年龄，可以很容易地鉴别哮喘与COPD。对于年龄较大的患者，哮喘和COPD的临床表现可能重叠并且相似。有些哮喘患者因气道重塑，随着时间推移可出现不可逆性气道阻塞，这些哮喘患者的症状与COPD患者相似（见图1）。与之相比，COPD患者也可出现可逆性气道阻塞，这些COPD患者的症状与哮喘患者相似。
最近，全球哮喘防治倡议（GINA）和全球慢性阻塞性肺疾病防治倡议委员会（GOLD）发布了一份联合文件，将ACOS作为一个独立的临床疾病，建议临床医师整理哮喘和COPD的特征，以便最好地描述患者的症状，并明确有利于诊断各疾病的特征。在临床实践中，若患者存在至少三个哮喘或COPD的特征，建议考虑诊断；若患者存在相似数量的哮喘和COPD特征，应考虑ACOS诊断。相关因素包括发病年龄、症状类型及持续时间、个人疾病史和家族史、可变性或持续性气流受限、发作间期的肺功能和有无重度肺过度膨胀。根据ACOS的诊断标准，ACOS发生于15%~45%的阻塞性气道疾病患者，并且其发病率随着患者年龄的增加而增加。
进行性气道阻塞
从出生至成年早期，肺持续稳定地发育，30岁后停止发育。肺发育包括肺容积增加和肺功能改善（可通过FEV1进行测量）。自成年早期开始，FEV1以每年25~50mL的速率下降。在阻塞性气道疾病患者中，FEV1下降的速率增大，在一些哮喘患者中可达80mL/年，在一些COPD患者中可达mL/年。目前尚无令人信服的证据显示，FEV1下降速率可用于鉴别哮喘与COPD（见图1）。全球人们的预期寿命增加，这使哮喘患者的中位年龄发生改变，增加了哮喘合并COPD的可能性；ACOS的发生率与年龄显著相关。在哮喘患者中，长期哮喘患者和重度哮喘患者为合并COPD的潜在人群。
支气管高反应性
支气管高反应性，即支气管收缩反应增强，为针对变应原的特异性反应，但也可能不具有特异性，如对寒冷和干燥空气的反应，对支气管激动剂（如组胺或乙酰甲胆碱）的反应。支气管高反应性已被视为哮喘的标志性症状，亦为疾病进展的危险因素（见图2）。
支气管高反应性目前已不被作为哮喘定义的一部分，因为根据此症状不能明确区分哮喘与COPD。支气管高反应性是多因素共同作用的结果，如气道直径减小、气道壁厚度增加、平滑肌体积和反应性增加、支气管周围血管供应增加、肺弹性回缩力下降、气道炎症、上皮损伤、神经源性物质活性增加。
有证据显示，对于哮喘患者，支气管高反应性程度与嗜酸性粒细胞浸润程度、气道平滑肌表型和功能改变（尤其是增殖增加）、糖皮质激素应答和小气道功能障碍相关。支气管高反应性是否与FEV1快速下降相关仍有争议，但对于哮喘患者，给予吸入性糖皮质激素治疗3个月后，其支气管高反应性显著降低，但COPD患者不存在上述现象。对于哮喘患者，长期应用吸入性糖皮质激素治疗，可使其支气管高反应性恢复正常。
支气管高反应性也是发生COPD的危险因素之一（见图2）。在COPD患者中，支气管高反应性的发生率为60%，支气管高反应性亦可发生于轻度COPD患者中，对于这类患者，基线FEV1水平对支气管高反应性的影响最小。一项研究显示，支气管高反应性发生于90%无哮喘史的COPD患者中。
最近一项研究显示，较严重支气管高反应性与COPD患者残气量较高相关。此外，支气管高反应性还与COPD患者气道炎症有关，即患者痰液和支气管活检标本中的中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞水平增加，肺外周组织中CD8淋巴细胞和嗜酸性粒细胞水平增加。而在哮喘患者中，支气管高反应性与嗜酸性粒细胞水平增加的相关性较小。
支气管高反应性对COPD患者有何临床意义呢？有研究显示，合并支气管高反应性COPD患者的FEV1快速下降，这一特征在吸烟者中更显著。因此，支气管高反应性与患者肺功能改变和吸入性糖皮质激素应答的相关性在COPD和哮喘患者中不同。支气管高反应性为COPD患者死亡的危险因素之一。支气管高反应性为严重哮喘和COPD患者的标志性症状之一，但目前尚无充分的数据显示，对于哮喘和COPD患者，降低支气管高反应性的长期获益，以及如何才能实现上述目标。
气道阻塞的可逆性
吸入支气管扩张药（如沙丁胺醇）后气道阻塞得以逆转为早期哮喘的标志，该指标一直被作为区分哮喘与COPD的标准。然而，对于长期哮喘患者，气道阻塞逆转程度可减小或消失。对于轻度哮喘患者，吸入支气管扩张药或糖皮质激素后，肺功能可恢复正常；对于较严重哮喘患者，采取上述治疗后，肺功能恢复程度较小，因此，气道阻塞不完全可逆并不能排除哮喘诊断。气道阻塞被逆转也可发生于COPD患者。两项研究显示，气道阻塞被逆转的发生率在COPD患者中分别达44%和53%。气道阻塞可逆并不会加重病情，增加住院率和死亡率。值得注意的是，有研究显示，气道阻塞可逆性发生于COPD患者的大气道，但发生于哮喘患者的范围更广的气道。
哮喘和COPD的特应性反应
特应性反应为哮喘进展的危险因素之一（见图2）。过敏性哮喘患者对吸入性糖皮质激素治疗有应答。特应性反应也可出现于COPD患者，亦为COPD进展的危险因素之一。与无特应性反应的患者相比，有特应性反应患者的特征为，更年轻、男性、体质指数（BMI）较大。男性和高BMI亦与嗜酸性粒细胞增多症有关，嗜酸性粒细胞增多症为特应性反应的标志。EUROSCOP研究显示，在接受安慰剂治疗的COPD患者中，特应性反应与患者的基线气道阻塞程度、FEV1下降速率无显著相关性，与患者的咳嗽和痰液症状相关。在接受布地奈德治疗的患者中，与无特应性反应患者相比，有特应性反应患者的症状更少，这表明，合并特应性反应的COPD患者最能从糖皮质激素治疗中获益。
哮喘和COPD的气道炎症
哮喘以嗜酸性粒细胞和Th2细胞浸润为特征，COPD以嗜酸性粒细胞浸润为特征。支气管活检研究、痰液研究和呼气研究均显示，哮喘和COPD患者的黏膜炎症不同。伴慢性感染、吸烟的严重、迟发型哮喘患者亦可出现气道CD8细胞和嗜中性粒细胞浸润，而气道CD8细胞和嗜中性粒细胞浸润被认为是COPD患者的标志性症状。对于年龄较大的哮喘患者，因为气道嗜中性粒细胞计数随着年龄的增加而增加，其嗜中性粒细胞浸润症状与COPD患者相似。
最近研究数据显示，除外典型Th2通路，嗜酸性粒细胞聚集可由多个通路导致，包括2型固有淋巴细胞、白细胞介素-33、GATA-3和CRTH2受体。这提示，哮喘患者的炎症改变和标志物与既往所认知的显著不同。患者无嗜酸性细胞增多症、对吸入性糖皮质激素无应答，并不能排除哮喘。
Th2细胞浸润也可出现于COPD患者中。对于COPD患者，Th2细胞浸润与患者接受吸入性糖皮质激素治疗后FEV1的改变无显著相关性，与残气量/肺总量比值下降有关，残气量/肺总量比值下降为肺过度膨胀的标志性症状。
在排除气道阻塞可逆、支气管高反应性、特应性反应、儿童期哮喘史后，仍有15%~40%COPD患者的痰液、支气管肺泡灌洗液、肺组织中有嗜酸性粒细胞，嗜酸性粒细胞活性与疾病严重程度相关。COPD加重患者的痰液嗜酸性粒细胞计数亦增加。
与无嗜酸性细胞增多症患者相比，合并嗜酸性细胞增多症患者的特征如下：吸烟、年龄较大、男性、症状较少、生活质量较高、无脂肪体质指数较高、FEV1值较高。与未合并嗜酸性细胞增多症患者相比，合并嗜酸性细胞增多症哮喘或COPD患者对吸入性糖皮质激素治疗的应答更好。
对于COPD患者，应用吸入性糖皮质激素靶向治疗，能够降低其嗜酸性粒细胞水平，预防病情加重，降低住院率，糖皮质激素亦可有效治疗伴嗜酸性粒细胞增多的COPD加重。
上述数据提示，痰液、血液或肺组织中的嗜酸性粒细胞浸润可提示COPD的一种亚型，该亚型COPD病情较重，但若根据FEV1评估，病情不太严重。
哮喘和COPD患者的呼出一氧化氮
呼出一氧化氮（FENO）为哮喘性气道炎症的标志，尽管其对于明确病情进展的作用（尤其是儿童）仍有争议，该指标可用于诊断哮喘。吸烟者的FENO水平低于非吸烟者，这使得根据FENO水平鉴别哮喘与COPD不太实用。
FENO水平与哮喘患者痰液或血液中嗜酸粒细胞增多相关，但在COPD患者中是否存在上述相关性仍未明确。哮喘患者接受吸入性糖皮质激素治疗后FENO水平可显著下降，但一些患者尽管接受大剂量口服糖皮质激素治疗，其FENO水平仍然持续性较高。对于这类患者，除外典型Th2通路，其他通路也可能参与其中。
ACOS与临床实践
尽管临床上存在哮喘与COPD重叠的现象（见图2），GINA和GOLD文件并未给出ACOS的具体定义。将ACOS视为一种独立的疾病，可能会使临床医师将哮喘和COPD的界限模糊化，目前针对ACOS患者人群的研究仍然较缺乏，这可能导致过度治疗，尤其吸入性糖皮质激素过度治疗。
另外一个问题是，不同研究中对ACOS的定义亦不同，ACOS的严重程度、管理方案和预后均不同，使得不可能得出令人信服的结论。研究中对ACOS的定义不一致，使得不可能明确这类患者的最有效治疗方案。因此，建议研究者详细描述入组患者的基线表型特征。
哮喘和COPD的当前治疗方案
GINA和GOLD文件给出了关于哮喘和COPD的管理方案。对于单纯哮喘（“easy”asthma）患者，建议根据患者的疾病严重程度，采取阶梯式治疗方案，以控制疾病，降低风险。主要治疗方案为，吸入性糖皮质激素联合支气管扩张药，包括短效β受体激动剂和长效β受体激动剂（LABA）。
对于轻度哮喘患者，白三烯受体拮抗剂为替代方案。对于合并IgE水平升高的严重过敏性哮喘患者，可采取抗IgE治疗。长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）也可用于治疗重度哮喘，但尚未获得美国食品和药物管理局批准。
对于单纯COPD（“easy”COPD）患者，也建议采取阶梯式治疗，治疗目标为缓解症状，预防病情加重，了解共存疾病的作用。重点强调戒烟，应用LABA和LAMA。数年来，吸入性糖皮质激素治疗COPD的作用仍有争议，其仅局限用于严重COPD患者和病情频繁加重患者。
哮喘伴发COPD症状患者的治疗
目前尚无关于ACOS治疗的随机研究，很难为ACOS患者提供确切的治疗方案。对于长期哮喘患者，即使其发生不可逆性气道阻塞，仍可继续给予吸入性糖皮质激素治疗。对于合并特应性反应的患者，可给予白三烯调节剂。
对于严重哮喘或COPD或重叠综合征患者，联合应用LAMA和LABA为合理的治疗方案。然而，考虑到LABA用于哮喘患者的安全性仍有争议，对于任何怀疑有哮喘症状的患者，应及时应用吸入性糖皮质激素治疗。
COPD伴发哮喘症状患者的治疗
传统观点认为，COPD的特征为，有吸烟史、持续性或进行性气道阻塞、不可逆性气道阻塞、气道嗜中性粒细胞浸润。而人们现在认为，COPD患者也可出现可逆性气道阻塞、嗜酸性粒细胞增多症和支气管高反应性。
对于任何有哮喘样症状的患者，给予吸入性糖皮质激素治疗可使其获益。该观点需要在大型临床研究中加以验证，研究者并需详细描述入组患者的基线表型特征。值得注意的是，这类研究需要增加替代转归指标，因为对于COPD伴发哮喘症状患者，短期治疗后不太容易观察到FEV1值的变化。
小结
ACOS并不是新内容。年，Orie等就提出了荷兰假说（Dutchhypothesis），探讨了鉴别哮喘与COPD的常见问题。提出假说的临床医师和研究者认为，在极端病例中，哮喘和COPD的临床表现是不同的，但在成人患者中，上述疾病的临床表现与患者的年龄、性别和环境因素有关（见图2）。他们建议，不要根据临床印象定义疾病，而应根据公认的、可测量的标准定义疾病，这与当前观点一致。
目前将ACOS作为一个独立的疾病还为时尚早。目前还需要开展更多的研究，以更好地描述ACOS的特征，基于治疗应答的最佳预测指标制定ACOS的标准化定义。医务人员应对每例患者的客观指标进行清晰的描述，包括症状、病情加重情况、肺功能和治疗应答。希望这些观察性研究数据和未来临床研究数据，能够为疑似哮喘-COPD重叠综合征患者的治疗提供更好的指导。
推荐进一步阅读：
1.TheAsthma-COPDOverlapSyndrome.NEnglJMed.;(13):-9.2.Theasthma-COPDoverlapsyndrome:towardsarevisedtaxonomyofchronicairwaysdiseases?LancetRespirMed.;3(9):-28.3.Asthma-COPDoverlap:nowwearesix.Thorax.Jul;70(7):-91.4.Theasthma-COPDoverlapsyndrome:howisitdefinedandwhatareitsclinicalimplications?JAsthmaAllergy.Feb10;9:27-35.5.DefiningtheAsthma-COPDOverlapSyndromeinaCOPDCohort.Chest.Jan;(1):45-52.6.Comorbidome,Pattern,andImpactofAsthma-COPDOverlapSyndromeinRealLife.Chest.Apr;(4):-20.
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