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“痰栓”在CoVID-19患者病情发展中扮演着重要的角色。基于现有的临床观察及研究结果，CoVID-19重症患者的突出特点为小气道中黏液非常多，粘稠度很高，阻碍气道通畅，因而造成继发感染，以及更加严重的通气和换气功能障碍，最终形成难以纠正的低氧血症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS），甚至导致患者死亡。因此，围绕着“痰栓”的来源及治疗医学界多有议论，有人认为“痰栓”是CoVID-19病人感染引起的，也有学者认为“痰栓”是机械通气的禁忌症。本文基于“痰栓”的本质分析，探讨CoVlD-19的核心治疗措施选择。
1“痰栓”的本质
此处所谓的“痰栓”并不是一个规范的医学术语，实际是一种习惯用语，有人称之为果冻样物质、砖红色胶冻样物质、胶冻样物质或粘液栓。有作者把“痰栓”称为胶冻状痰，实际上临床医生都清楚，胶冻状痰是感染性肺炎的痰液特色，显然与疾病的病理过程不符。实际在尸检结果中所谓“痰栓”：主要成份为炎性因子、炎性细胞、粘蛋白物质、病毒包涵体等。截止年2月26日报道的四例CoVID-19病理结果（北京医院王福生院士团队死亡后穿刺标本1例，医院肖书渊教授团队肺癌术后标本2例，华中科技大学刘良教授王国平教授团队重症死亡尸检1例），CoVID-19病人的肺内改变有以下共同特点。
肉眼改变：切面可见大量粘稠的分泌物从肺泡内溢出，并可见纤维条索。气道腔内见白色泡沫状粘液，支气管腔内见胶冻状粘液附着。肺部纤维化及实变没有SARS的病变严重，而渗出性反应较SARS明显[1]。
镜下改变：以弥漫性肺泡损伤为主，肺组织重度广泛充血、出血和肺水肿，肺泡腔内充满大量脱落和增生的肺泡上皮细胞及渗出的单核细胞、淋巴细胞和浆细胞，透明膜形成。部分肺泡上皮细胞胞质及浆液性细胞内见大量病毒包涵体。
电镜下证实为病毒颗粒。肺泡内可见广泛透明膜形成，部分病例肺泡腔内渗出物出现机化，呈肾小球样机化性肺炎改变。肺小血管呈血管炎改变。肺小血管呈血管炎改变，部分管壁可见纤维素样坏死，伴血栓形成，微血管可见纤维素性血栓。
临床上，CoVID-19的病人大气道基本上都干干净净，几乎看不到大气道及粘膜的异常改变。说明所谓的“痰栓”应该发生于既有通气功能，又有气体交换功能的呼吸性细支气管，即终末小气道及肺泡管、肺泡囊和肺泡，这些部位没有粘液分泌功能极强的杯状细胞分布，也正是CoVID-19的发生场所[2]。另外，支气管和肺部合并感染时，也可以表现为“痰栓”样改变，如肺炎克雷伯杆菌肺炎（砖红色胶冻样痰）、真菌性肺炎（灰白色胶冻样痰）；但细菌和真菌引起的炎症除肺和终末小气道外，一般都同时有明显的大气道改变（黏膜水肿、糜烂、溃疡形成，管腔内多量痰液及分泌物）。同时细菌和真菌引起的呼吸道改变，多为局部化脓性改变，极少呈弥散性纤维素、浆液或粘液样表现。
最近，医院龚作炯教授在预印期刊Medrxiv（年2月25日）发表文章“25例CoVID-19死亡患者的临床分析：中国武汉一家医疗中心的回顾性研究”。90.5％的患者出现PCT（降钙素原）水平升高。PCT是细菌感染的诊断指标，结果表明细菌感染可能是加快患者死亡的重要因素。另外，患者死亡前CRP（C-反应蛋白）和SAA（血清淀粉样蛋白A）升高的比例分别为85％和％。CRP是一种炎症标志物，它在宿主防御抵抗入侵的病原体以及炎症中起着重要作用，而SAA是一种血浆蛋白，在炎症过程中转运脂质。这两项指标升高表明CoVID-19死亡患者存在严重的炎症级联反应。
然而，“痰栓”中的黏液成分中，均含有大量的酸性粘蛋白。
2呼吸道的组织结构特征及其与ARDS的关系
2.1气道及气道分泌的组织结构特征
粘液在健康气道上皮上形成双层，由表层活性物质分为凝胶和溶胶层。由杯状细胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上赋予弹性，这有助于吸入颗粒和刺激物的粘膜纤毛清除。粘液水化由盐（及水）通过上皮的通量调节。腺体也分泌水。从气管支气管微血管渗出的血浆蛋白浸泡粘膜下层并有助于粘液的形成。上述过程于神经和调节介质的控制之下进行。
正常气道中，粘液生成稳态粘膜纤毛的正常清理和固有免疫功能是至关重要的。在炎症气道中，粘蛋白的过量产生可通过阻塞粘液纤毛的清除和空气流而增加发病率和死亡率。
迄今，已证实11个粘蛋白（MUC）基因（MUC1、2、3、4、5AC、5B、6、7、8、13和19）在肺内表达。有4种基因的蛋白产物可在呼吸道分泌物中测得：MUC2、MUC5AC、MUC5B和MUC7。其中，MUC5AC和MUC5B是气道中最突出的粘蛋白。MUC5AC只在杯状细胞中表达，正常情况下，MUC5B主要在粘液腺中表达，气道上皮也表达MUC5B以及MUC5AC，尤其在疾病状态下，如慢性阻塞性肺病（COPD）和常见的间质性肺炎。
在成人气道中有4种类型组织学证实的酸性粘蛋白：2种类型的唾液粘蛋白和2种类型的硫酸粘蛋白。胎儿期细支气管中仅含硫酸粘蛋白，2岁后转变为成人类型。健康儿童，MUC5AC在气道分泌物中占主；MUC5B也是成人及健康儿童呼吸道粘液凝胶层中的主要成分。
2.2病毒感染与气道高分泌的关系
呼吸道合胞病毒（RSV）也是一种RNA病毒，主要感染有纤毛的呼吸道上皮细胞，导致大量细胞因子和趋化因子释放，并激活和募集炎症细胞，启动集体的天然免疫和适应性免疫应答，引起呼吸道水肿、黏液高分泌和血管通透性增高，从而导致气道狭窄和通气功能障碍。
RSV感染的病理特征为上皮细胞脱落、中性粒细胞性炎症、黏液高分泌、气道高反应。大气道的黏液分泌过度分泌可刺激中分布的神经受体，引起咳嗽、喘息。在细小气道，粘液包裹破坏细胞碎片、纤维蛋白及炎症细胞可形成粘液栓，阻塞气道引起缺氧，进而引起肺不张、呼吸窘迫等严重病变，出现呼吸困难、气促、发绀等临床表现。
气道高分泌（AMH）基本机制包括：血浆产物渗漏入气道腔内增加；跨上皮氯离子分泌增加；粘液糖蛋白（MGP）高分泌及产MGP的其他腺体产生增加。
气道高分泌和分泌性气道高反应存在以下异同：
机制上，AMH不一定存在高反应性，而分泌性气道高反应性一定存在高反应性。病因学上，AMH主要病种有病毒、细菌、支原体、衣原体等感染气道，或存在胃肠寄生虫、肺癌、烟草/烟雾的暴露。而分泌性气道高反应性主要病因为过敏性支气管肺曲霉病、CVA、慢性咳嗽和PBB、COPD、塑型性支气管炎、复发性肺不张、中叶综合征、肺癌等。临床表现上，AMH主要表现为粘液分泌增加，分泌性气道高反应性主要表现为气道平滑肌收缩，伴有粘液分泌增加。治疗药物的选择上，AMH主要治疗药物为粘液溶解剂（N-乙酰半胱氨酸）、怯痰剂。分泌性气道高反应性的治疗药物有：怯痰剂（高渗盐水和干粉甘露醇）、粘液调节剂、气雾剂、抗胆碱能药物、大环内酯类、EGFFR抑制剂、气溶胶tPA、雾化肝素。
在治疗反应中，AMH在接受药物治疗后，治疗药物可促进粘液清除；增加分泌物的体积，使其更容易排出。在分泌性气道高反应性中使用粘液调节剂，粘液调节剂不会降低粘液分泌的保护性基线水平，但会降低炎症驱动的过度分泌。
最后，AMH中气道粘液高分泌会导致一下的病理后果：气流受限；通气/血流比例失调/气体交换受损；MCC受损；细菌定植并出现反复感染；气道堵塞。
2.3Clara细胞与ARDS的关系
Clara细胞是终末小气道的重要分泌细胞，其分泌蛋白(Claracellsecretory16-kdprotein，CCSP)是Clara细胞分泌的主要物质之一，因其相对分子量为u，故称之为CC16。CC16为一种组织特异性蛋白，具有抗炎、抗氧化等多种生物学功能，在急性肺损伤（acutelunginjury，ALI）中起着极其重要的作用。有研究结果表明[3]，静注脂多糖（LPS）24h后，大鼠BALF中CC16的表达明显降低，提示其水平下降可能与LPS所致ALI发生有关。研究显示，CC16可显著减少LPS激活的多形核白细胞(PMN)对内皮细胞的粘附，减少PMN的定位、渗出及迁移。因此，肺组织中CC16表达下降可能是LPS所致ALI的重要机制之一。机体在应激情况下常导致儿茶酚胺、血管紧张素等的分泌增加，从而激活sPLA2，引起膜磷脂降解，血小板活化因子（PAF）等炎性介质生成增多。CC16为sPLA2的强烈抑制剂。正常情况下肺组织中CC16与sPLA2相互拮抗处于动态平衡，而应激可使二者表达失衡导致ALI发生。CC16与sPLA2表达失衡是急性肺损伤发生的重要机制之一。机械通气可使sPLA2活化，催化膜磷脂降解，产生多种炎症介质，引起肺损伤发生。相关研究显示，CC16基因敲除小鼠机械通气时肺组织中sPLA2浓度及活性均较野生型小鼠明显增高，肺损伤加重；另有研究显示CC16能抑制sPLA2的活性，具有明显的免疫调节及抗炎作用，对炎性气道疾病具有重要的保护作用。由此可见，机械通气过程中CCl6的表达不仅对评价肺损伤程度有一定指导意义，也为进一步探讨机械通气防治措施提供了新的靶点[4]。
此外，因为“痰栓”的主要成分为粘液蛋白类物质，考虑到气道内的分泌型细胞主要为杯状细胞和Clara细胞，但呼吸性支气管树没有杯状细胞，所以我们怀疑“痰栓”与Clara细胞有着密切的关系。
2.4杯状细胞与ARDS的关系
杯状细胞作为气道内重要的分泌细胞，在ARDS中也扮演者重要角色。
杯状细胞与黏膜下腺体一起分泌MUC5AC和MUC5B这两种黏蛋白，进而作为气道黏液的重要组成部分，维持气道的正常功能。气道杯状细胞的分化可导致气道杯状细胞数目增加，同时可上调黏蛋白，如MUC5AC和MUC5B的上调，进而使气道中黏液分泌增加，保护机体免受外界病毒、细菌对气道或肺部的感染[5]。但在某些慢性气道炎症状态下，其气道杯状细胞表现为异常分化，进而使黏蛋白异常分泌与积聚，并随着时间的推移增加感染概率及气道阻塞。
在一项关于ARDS小鼠气道上皮杯状细胞改变的实验中发现，ARDS小鼠肺泡及间质组织正常结构破坏，炎症浸润明显；与正常对照组相比，ARDS小鼠肺组织内杯状细胞数量明显增加；进一步研究发现ARDS小鼠模型肺损伤评分越高，杯状细胞数量增加越明显[6]。为了更进一步研究上皮杯状细胞是否参与ARDS的形成及发病过程，该研究测定与杯状细胞增生相关因子Arg2、Foxa3、Muc5ac和Spdef基因mRNA表达水平进一步验证。Spdef和Foxa3与多种组织中杯状细胞的发育相关，与细胞的增殖、分化和凋亡等行为相关。Spdef基因是杯状细胞正常发育和分化的必需因子。在哮喘和COPD的病理过程中，Foxa3基因促进呼吸道杯状细胞化生和黏蛋白的产生，其表达会引起Spdef的表达量上调，进而促进杯状细胞增殖。Foxa3、Arg2和mucins均为Spdef激活的基因，均能够诱发炎症和过量黏液。高分子糖基化的黏蛋白mucins是影响气道黏液弹性和黏附性的最主要成分，其中Muc5ac蛋白是表达于成人呼吸道中的主要黏蛋白，且在杯状细胞增生的同时，肺组织中的Muc5ac蛋白和mRNA表达水平也明显升高，提示Muc5ac表达水平升高是杯状细胞增生和分泌亢进的主要标志。该研究结果显示，ARDS小鼠肺组织中Arg2、Foxa3、Muc5ac和SpdefmRNA表达水平均明显高于正常对照组小鼠，证实ARDS小鼠的上皮杯状细胞分泌水平增加[7]。而且，ARDS组小鼠肺损伤评分越高，其上皮杯状细胞的分泌水平越高，使我们更加有理由推测上皮杯状细胞在ARDS形成、发病及发展过程中起到重要作用，但这种应激性增多的杯状细胞在ARDS炎性机制形成中的角色尚未揭示[8]。
3CoVID-19的核心治疗方法
3.1抗病毒治疗
每当灾难和疫情发生时，人们总希望能找到一种特效药物来控制相关疾病。但遗憾的是，至今仍未发现特效抗病毒药。从年SARS后，人类又经历了禽流感、甲流、埃博拉、中东呼吸综合征等病毒的肆虐，漫长的17年，国内外都没能找到特效的抗病毒药。
但即使如此，在已尸检的病历中，研究人员发现患者体内病毒包涵体的量极大，所以抗病毒治疗仍然是必须的。在抗病毒治疗方面，已知的药物如α-干扰素、利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦、磷酸氯喹、阿比多尔、均被《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》推荐使用。
3.2人工机械通气
在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中，有关重型、危重型病例的方案里，明确指出当患者接受氧疗后呼吸窘迫和（或）低氧血症无法缓解时，可考虑使用高流量鼻导管氧疗或无创通气。若短时间（1-2小时）内病情无改善甚至恶化，应当及时进行气管插管和有创机械通气。
对于有创机械通气的使用，应采取保护性通气策略，即小潮气量（4-8ml/kg理想体重）和低吸气压力（平台压＜30cmH2O）进行机械通气，以减少呼吸机相关肺损伤。此外，也应及时使用镇静以及肌松剂。
3.3“痰栓”溶解剂治疗
正如上述病因治疗方面CoVID-19并无特效药，而粘稠分泌物又确实明显，粘稠分泌物可直接影响到病人的通气和换气功能[9]，在重症患者的治疗中也不利于呼吸机的氧有效抵达肺泡，且“痰栓”可能短期内导致病人死亡，而溶痰剂能改变痰中粘性成分，降低痰的粘滞度，大剂量还有抗ARDS作用[10]，所以临床上也是十分重要的治疗措施。
常用的祛痰药包括以下四大类（1）恶心祛痰药，刺激胃黏膜引起轻度恶心，反射性促进支气管腺体分泌，使痰液稀释，改善黏液清除功能。这类药物主要包括愈创木酚醚、氯化铵、碘化钾等。此类药物禁用于肺出血及胃肠道疾病患者，临床较少单独使用（常为各类复方止咳糖浆成分）。（2）刺激性祛痰药这类药物通过其挥发性，加热后吸入，温和刺激呼吸道黏膜，湿化气道，使痰液黏稠度降低。常用的药物包括桉油、安息香酊、愈创木酚等，由于此类药物需要加热，使用不便，已很少使用。（3）粘液溶解剂此类药物主要通过裂解黏蛋白，改变痰液理化性质，使痰液稀释，粘稠度下降，而起到祛痰作用。代表药物有氨溴索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、吉诺通等，此类药物临床应用最广。（4）其它有祛痰功效的药物，这些药物并不属于祛痰药，但针对某些疾病拥有很好的祛痰功效，如：第一代抗过敏药物、红霉素类药物、抗胆碱能药物（噻托溴铵、异丙托溴铵）等。而就CoVID-19的治疗来说，上述中粘液溶解剂对CoVID-19更为合适。
3.3.1氨溴索盐酸盐的使用
氨溴索盐酸盐作用包括：它除了具有溶解粘液、粘蛋白作用外，还可以加强呼吸道内的纤毛运动，使痰液更容易排出。大剂量的氨溴索还具有抗ARDS作用。所以在CoVID-19患者出现ARDS后，建议常规大剂量使用[11]。此外，从尸检结果来看，CoVID-19合并感染的机率高，这些病人杯状细胞粘液分泌活跃，更是这类药的适应症。氨溴索的使用方面应该注意的是，该药对于肥厚性心肌病的患者禁用；对于甲状腺机能亢进症、高血压、心脏疾病（心功能不全、心律不齐等）、糖尿病、重度肾功能不全患者、孕妇、哺乳期的妇女应谨慎服用。
3.3.2乙酰半胱氨酸的使用
乙酰半胱氨酸和氨溴索作用效果相似，乙酰半胱氨酸可以稀释痰液、促进痰液的排出，缓解有浓痰不易咳出患者的症状，但是与氨溴索的作用原理不同，乙酰半胱氨酸可以使粘稠的痰液断裂。
3.3.3氨溴索还是乙酰半胱氨酸，祛痰药如何选择才正确？
痰液是由人体呼吸道粘膜的粘液腺细胞及杯状细胞分泌的液体，起到湿润人体气道，粘附吸入气道的灰尘和微生物的作用。人体通过气道纤毛的摆动、呼吸及咳嗽将痰液排除起到呼吸道自净的功能。在呼吸道感染等病理情况下，人体的痰液增多、粘稠难以排出，造成呼吸困难、咳嗽等症状及呼吸道感染的加重，而祛痰药通过稀释痰液、降低痰液粘度等机理，使痰液易于排出，降低了以上风险[12]。祛痰药的选择（1）当痰液粘稠时选用氨溴索、溴己新、吉诺通、桉柠蒎等粘液溶解剂比较有效。（2）各种原因引起的粘液不易咳出，可选用粘液溶解剂，如氨溴索等、溴己新等。（3）呼吸道细菌感染脓痰，宜选用乙酰半胱氨酸、氨溴索、羧甲司坦等。（4）气管切开后粘痰不易吸出者，关键是进行气管湿化，由于气管切开病人每日由呼吸道丧失大量水分,易造成痰液干结，难以咳出，为了保持呼吸道湿润度,维持支气管表皮细胞纤毛的正常功能,使支气管内分泌物向外移动,可给予对气管切开患者给予氨溴索湿化液微量泵持续气道内给药的湿化方案。（5）对于气道内产生大量粘液分泌物，可促使其继发感染，并影响气道通畅，应用祛痰药有利于气道引流通畅，改善肺功能，可长期服用N-乙酰半胱氨酸或羧甲司坦等既有祛痰，又有抗氧化作用的药物。胆碱能受体抑制剂吸入药物噻托溴铵、异丙托溴铵等也有明显减少黏液产生和分泌的作用。
最后，在应用祛痰药物的过程中，我们也应注意止咳祛痰药是对症治疗药物，是“治标”手段，使用止咳祛痰药的同时，必须针对病因治疗，做到“标本”兼治。此外，对于CoVID-19重症患者，在对症治疗的基础上，应积极治疗并发症，治疗基础疾病，及时进行器官功能支持，才能让患者度过难关加快疾病的康复。
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